Даклатасвир среднеколымске

Противовирусное средство прямого действия против вируса гепатита С.

Даклатасвира гидрохлорид представляет собой вещество от белого до желтого Даклатасвир среднеколымске Даклатасвир среднеколымске цвета. Молекулярная масса 738,88 купить препарат даклатосфир производство гонконг (свободное основание). Легко растворим в воде (>700 мг/мл).

Фармакологическое действие - противовирусное.

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С и софосбувир регистрация в россии не обладает выраженной активностью против других РНК - и ДНК -содержащих вирусов, включая ВИЧ. Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального Даклатасвир среднеколымске протеина, необходимого для репликации форум гепатит с украина купить софос бувир вируса гепатита C, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro. и данных компьютерного моделирования показано, что даклатаcвир софосбувир даклатасвир отзывы взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функции белка NS5A. Установлено, что даклатасвир является Даклатасвир среднеколымске мощным пангенотипическим ингибитором sofosbuvirs ru комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, EC50 ) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения EC50 лекарство ледипасвир цена даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нмоль/л при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нмоль/л при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир Даклатасвир среднеколымске ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении сколько стоит софосбувир в россии EC50 равном 0,02 нмоль/л. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 ч, на 3,2 log10 МЕ купить софиты для подшивки кровли москва /мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия даклатасвира при совместном применении с интерфероном Даклатасвир среднеколымске альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами вируса бесплатные лекарства для больных гепатитом с гепатита С NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами ЛС не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в кульутре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность гепатит це к даклатасвиру у генотипов вируса гепатита С 1–6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 Даклатасвир среднеколымске аминокислотного остатка NS5A. Замены L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены гепатит б передача M28T, L31V/M, Q30E/H/R и У93С/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС50 <1 нмоль/л для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа даклатасвир беспалтно 1а (до 350 нмоль/л для Y93N). Принципы возникновения, резистентности в клинической практике Даклатасвир среднеколымске были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro .

Резистентность в клинических даклатасвир Воложин исследованиях

Взаимодействие

Эффект исходного полиморфизма вируса гепатита С на терапию. В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма даклатасвир Волжске зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией Даклатасвир среднеколымске даклатасвир + асунапревир. В клинических исследованиях II–III фазы эффективность комбинации даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных вирусом даклатасвир Гидроторфе гепатита С генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная даклатасвир Дальнереченске распространенность замен NS5A L31 Даклатасвир среднеколымске и Y93H составляла 14 и 4% для L31 отдельно, 10% для Y93H отдельно и 0,5% для L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A в 16% случаев наблюдалась замена софосбувир Радужный только L31, в 38% — замена только Y93H и в 2% — замена L31 + Y93H.

Терапия комбинацией даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин. Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование в исследовании данной комбинации, у 42 софосбувир Вологда Даклатасвир среднеколымске пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из этих 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность, и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 софосбувир Владикавказ пациента с генотипом 1a имелись замены NS5A L31M и у 1 пациента — NS5A Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A L31M на исходном уровне).

Фармакокинетические свойства Даклатасвир среднеколымске даклатасвира оценивались софосбувир видео у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент софосбувир Кирвоград изменчивости, %) Cmax даклатасвира составляло 1534 (58%) нг/мл, AUC 0–24 — 14122 (70%) нг·ч/мл и Cmin — 232 (83%) нг/мл.

Всасывание. Даклатасвир среднеколымске Абсорбция быстрая. Cmax даклатасвира софосбувир Тынде наблюдается через 1–2 ч после приема внутрь. AUC. Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4-й день применения внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в софосбувир Унече фармакокинетике даклатасвира у больных гепатитом В и здоровых добровольцев. Исследования in vitro. проведенные с человеческими клетками Даклатасвир среднеколымске Caco-2, показали, что даклатасвир является субстратом P-gp. Абсолютная биодоступность даклатасвира софосбувир Абакане составляет 67%.

В исследованиях у здоровых добровольцев было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Сmax даклатасвира в софосбувир Большом Козино крови на 28% и AUC на 23%. Прием даклатасвира после легкого приема пищи (275 ккал с Даклатасвир среднеколымске содержанием жиров около 15%) не изменял его концентрацию в крови.

Распределение. Vss даклатасвира после софосбувир Алмазном однократного в/в введения 100 мкг составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 до 100 мг) и составляет 99%.

Метаболизм. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента софосбувир Егорлыкской CYP3A. при этом CYP3A является основной изоформой CYP, Даклатасвир среднеколымске ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение. После перорального приема софосбувир Лениногорске здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченного радиоактивным углеродом ( 14 C-даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира пациентами, инфицированными софосбувир Нефтеюганске вирусом гепатита С, Даклатасвир среднеколымске T1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим в/в введением 100 мкг 13 C, 15 N-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 софосбувир Ножай-Юрте л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек. Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией вируса гепатита С и нормальной функцией почек ( Cl креатинина 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией вируса гепатита С с нарушениями функции почек ( Cl софосбувир происхождение Даклатасвир среднеколымске креатинина 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26, 60 и 80% (несвязанная AUC — 18, 39 и 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC ледипасвир северск на 27% (связанной — на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ данных пациентов с инфекцией вируса гепатита С показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной Даклатасвир среднеколымске почечной ледипасвир Рошаль недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками плазмы, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменение дозы ледипасвир Ижевск даклатасвира у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с Даклатасвир среднеколымске участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной ледипасвир зачем и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы A–С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности ледипасвир Белых Столбах по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Даклатасвир среднеколымске Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией ледипасвир Лешуконском печени.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 — в возрасте 75 лет и старше). Изменение фармакокинетики, а также профилей эффективности и ледипасвир Новодвинске безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол. Наблюдаются различия в общем клиренсе ( Даклатасвир среднеколымске Cl /F) даклатасвира, при этом Cl /F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически ледипасвир Стерлитамаке значимым.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях:

- с асунапревиром, у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;

- с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и ледипасвир Павловской рибавирином, у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.

Даклатасвир не должен Даклатасвир среднеколымске применяться в виде монотерапии.

Гиперчувствительность к даклатасвиру.

В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие асунапревир екатеринбург снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные ЛС (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), асунапревир Йошкар-Ола растительные ЛС (на основе зверобоя продырявленного, Даклатасвир среднеколымске Hypericum perforatum ).

Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на соответствующий асунапревир Константиновка препарат).

Фармакология

Наличие противопоказаний к применению ЛС комбинированной схемы — асунапревир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин (см. инструкции по применению соответствующих препаратов).

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, асунапревир удалить глюкозо-галактозная Даклатасвир среднеколымске мальабсорбция, беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Поскольку даклатасвир применяется в составе комбинированной терапии, то ее следует применять с асунапревир Итомир осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого ЛС. входящего в комбинацию (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с Даклатасвир среднеколымске асунапревир Радовицком некомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение даклатасвира с другими ЛС может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других ЛС (см. асунапревир Амзе «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатаcвира в дозах, превышающих Даклатасвир среднеколымске рекомендованные асунапревир Чернянке терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики), не отмечено негативное влияние на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации даклатасвира (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики) выявили негативные эффекты как для матери, так и асунапревир Брянске для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения даклатасвиром и в течение 5 нед после его Даклатасвир среднеколымске завершения.

Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при асунапревир Шуйском беременности противопоказано.

Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7–2 раза, поэтому на время лечения даклатасвиром кормление грудью следует прекратить.

Применение вещества Даклатасвир

Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Применение Даклатасвир среднеколымске рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского Даклатасвир среднеколымске пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 мес после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств Даклатасвир среднеколымске (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Побочные действия вещества Даклатасвир

Даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует Даклатасвир среднеколымске ознакомиться с побочным действием ЛС. входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных ЛС .

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5 клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг даклатасвира 1 раз в день в комбинации с асунапревиром и/или Даклатасвир среднеколымске пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4 исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная Даклатасвир среднеколымске утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести; 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления; 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были повышение активности AЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 нед лечения частота сообщаемых НЛР была Даклатасвир среднеколымске аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию. НЛP, возникавшие у больше или равно 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже (побочные реакции, связь которых с применением даклатасвира по крайней мере возможна; объединенные данные по нескольким исследованиям). Частота возникновения HЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (больше Даклатасвир среднеколымске или равно 1/10); часто (больше или равно 1/100 и меньше 1/10).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (15%).

Со стороны ЖКТ : часто — диарея (9%), тошнота (8%).

Общие расстройства: очень часто — повышенная утомляемость (12%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение активности АЛТ (7%), повышение активности АСТ (5%).

НЛР, возникавшими Даклатасвир среднеколымске менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, были кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД ; боль и суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности Даклатасвир среднеколымске гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ. липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными HЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми и клинических Даклатасвир среднеколымске исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапрепир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%.). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + Даклатасвир среднеколымске асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести; 6% пациентов перенесли серьезные побочные явления; 5% пациентов прекратили лечение по причине НЛР, при этом наиболее распространенными НЛР, приводящими к прекращению Даклатасвир среднеколымске лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения. В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух НЛР — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших Даклатасвир среднеколымске плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3–4-й степени, наблюдаемые Даклатасвир китай отзывы среди пациентов с вирусом гепатита С, получавших комбинированное лечение даклатасвиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований в процентах, классифицированные по системе Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome, DAIDS. версия 1.0).

Даклатасвир + асунапревир Даклатасвир среднеколымске (N=918): повышение активности АЛТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 4%, повышение активности АСТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 3%, повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН ) — 1%.

Противопоказания

Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (N=398): повышение активности АЛТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 3%, повышение активности АСТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 3%, повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН ) — Даклатасвир среднеколымске 1%.

Следущие тяжелые побочные реакции описаны также в следующих разделах описания:

- тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с софосбувиром и амиодароном (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других Даклатасвир среднеколымске исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

В клинических испытаниях принимали участие приблизительно 1900 пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С, получавших даклатасвир в рекомендованной дозе в комбинации с другими ЛС для лечения гепатита С.

В исследовании ALLY-3 152 пациента с инфекцией вирусом гепатита С генотипа 3, ранее не подвергавшихся и подвергавшихся лечению, получали даклатасвир 60 мг 1 раз в день в Даклатасвир среднеколымске комбинации с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее распространенными побочными реакциями (с частотой 10% и выше) были головная боль и повышенная утомляемость. Все побочные реакции были от легкой до умеренной степени выраженности. У одного пациента наблюдалась серьезная побочная реакция, связь которой с применением даклатасвира не установлена; отмена терапии по причине побочных реакций не производилась ни у одного пациента.

Побочные реакции, Даклатасвир среднеколымске предположительно связанные с лечением даклатасвиром и возникавшие с частотой 5% и выше, наблюдавшиеся в данном исследовании (N=152, в скобках данные в процентах), были следующими: головная боль 21 (14%), повышенная утомляемость 21 (14%), тошнота 12 (8%), диарея 7 (5%).

Изменения лабораторных показателей

Повышение уровня липазы. В исследованиях ALLY-3 у 2% пациентов наблюдалось временное асимптоматическое повышение Даклатасвир среднеколымске уровня липазы более чем в 3 раза выше ВГН .

Нарушения сердечной деятельности. У пациентов, получающих амиодарон, которым было назначено лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия для лечения гепатита С, включая даклатасвир, была отмечена тяжелая симптоматическая брадикардия.

Пути введения

Ввиду того, что даклатасвир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с Даклатасвир среднеколымске возможными взаимодействиями с каждым из ЛС схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4. поэтому умеренные и сильные индукторы CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме крови и его терапевтический эффект. Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом P-gp, но Даклатасвир среднеколымске совместного применения ЛС. влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A ), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может повышать системное воздействие ЛС. являющихся субстратами P-gp или Даклатасвир среднеколымске транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Совместное применение с даклатасвиром противопоказано для следующих ЛС. являющихся сильными индукторами CYP3A Даклатасвир среднеколымске (приведен неполный перечень ЛС. индуцирующих CY3A4), т.к. их совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа (см. также «Противопоказания»):

- противоэпилептические ЛС — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- антибактериальные ЛС — рифампицин, рифабутин, рифапентин;

- системные ГКС — дексаметазон;

- Даклатасвир среднеколымске растительные ЛС — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ).

Далее суммированы клинические рекомендации для установленных потенциально значимых лекарственных взаимодействий даклатасвира с другими ЛС .

Противовирусные ЛС для лечения гепатита С

Асунапревир. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и асунапревира; изменение дозы асунапревира не Даклатасвир среднеколымске требуется.

Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 или 600 мг 2 раза в сутки. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина; изменение дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Симепревир. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и симепревира; изменение дозы даклатасвира и симепревира не требуется.

Софосбувир. Даклатасвир среднеколымске Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и GS (основной метаболит софосбувира); изменение дозы даклатасвира и софосбувира не требуется.

Телапревир. Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; отсутствуют клинически значимые изменения концентрации телапревира.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ и гепатита B различного механизма Даклатасвир среднеколымске действия

Атазанавир/ритонавир. Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 ингибиторами протеазы ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с Даклатасвир среднеколымске недостаточностью данных совместное применение даклатасвира и дарунавира или лопинавира не рекомендуется.

Боцепревир. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 боцепревиром ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Тенофовир. Отсутствуют клинически значимые Даклатасвир среднеколымске изменения концентрации даклатасвира и тенофовира; изменение дозы даклатасвира и тенофовира не требуется.

Ограничения к применению

Ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ); изменение дозы даклатасвира и НИОТ не требуется.

Эфавиренз. Совместное применение Даклатасвир среднеколымске уменьшает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов CYP3A4 .

Этравирин, невирапин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду индукции CY3A4 этравирином и невирапином ожидается уменьшение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с недостаточностью данных совместное применение даклатасвира и этравирина или Даклатасвир среднеколымске невирапина не рекомендуется.

Рилпивирин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и рилпивирина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется.

Ралтегравир, долутегравир (ингибиторы интегразы). Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и ингибиторов интегразы в плазме крови. Даклатасвир среднеколымске Изменение дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не требуется.

Энфувиртид (ингибитор слияния). Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и энфувиртида в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется.

Маравирок (антагонист CCR5-рецепторов). Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации Даклатасвир среднеколымске даклатасвира и маравирока в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и маравирока не требуется.

Кобицистат. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 кобицистатом ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Меры предосторожности вещества Даклатасвир

Средства, подавляющие Даклатасвир среднеколымске кислотообразование

Фамотидин (антагонист H2 -гистаминовых рецепторов). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.

Омепразол (ингибитор протонного насоса). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.

Кларитромицин, телитромицин. Взаимодействие не изучалось. Даклатасвир среднеколымске Ввиду ингибирования CYP3A4 антибиотиками ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Эритромицин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 эритромицином ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Совместное применение требует Даклатасвир среднеколымске осторожности.

Азитромицин, ципрофлоксацин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира, азитромицина и ципрофлоксацина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.

Дабигатрана этексилат. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром ожидается увеличение концентрации дабигатрана этексилата в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности в начале применения схем с даклатасвиром у пациентов, получавших дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном.

Варфарин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и варфарина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и варфарина не требуется.

Эсциталопрам ( СИОЗС ). Даклатасвир среднеколымске Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и эсциталопрама в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется.

Кетоконазол 400 мг. Клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови из-за подавления кетоконазолом CYP3A и P-gp. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 Даклатасвир среднеколымске .

Итраконазол, позаконазол, вориконазол. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми ЛС ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Флуконазол. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми Даклатасвир среднеколымске ЛС ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в плазме крови, не требующее изменение дозы обоих ЛС. Клинически значимых изменений концентрации флуконазола не ожидается.

Дигоксин. Ожидается клинически значимое увеличение концентрации дигоксина в плазме крови из-за подавления P-gp со стороны даклатасвира. Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с Даклатасвир среднеколымске даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.

Дилтиазем, нифедипин, амлодипин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A БКК ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир совместно с БКК следует применять с Даклатасвир среднеколымске осторожностью.

Верапамил. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A и P-gp верапамилом ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир совместно с верапамилом следует применять с осторожностью.

Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки + норгестимат 0,18/0,215/0,25 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Отсутствуют клинически значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов. Совместное Даклатасвир среднеколымске применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки + норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство). Отсутствуют клинически значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов (по сравнению с применением только низких доз пероральных контрацептивов). Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на Даклатасвир среднеколымске фармакокинетику даклатасвира.

Циклоспорин 400 мг 1 раз в сутки. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и циклоспорина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется.

Такролимус 5 мг 1 раз в сутки. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и такролимуса в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и такролимуса не требуется.

Сиролимус, Даклатасвир среднеколымске микофенолата мофетил. Взаимодействие не изучалось. Не ожидается клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и иммунодепрессанта в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и иммунодепрессантов не требуется.

Розувастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин. Даклатасвир повышает концентрацию розувастатина в плазме крови. В отношении других статинов взаимодействие не изучалось, но ожидается Даклатасвир среднеколымске увеличение концентрации статинов в плазме крови из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и розувастатина или других субстратов OATP 1B1, OATP 1B3 и BCRP.

Бупренорфин/налоксон, от 8/2 до 24/6 мг 1 раз в день, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в день). У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию бупренорфином/налоксоном, не обнаружено клинически Даклатасвир среднеколымске значимых изменений в фармакокинетике даклатасвира ( AUC. Cmax. Cmin ). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации бупренорфина и норбупренорфина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется.

Метадон 40–120 мг однократно, ежедневная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в день). У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию метадоном, не обнаружено клинически значимых изменений Даклатасвир среднеколымске концентрации даклатасвира и R-метадона в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и метадона не требуется.

Мидазолам (5 мг однократно), триазолам, алпразолам. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации мидазолама в плазме крови. В отношении триазолама и алпразолама взаимодействие не изучалось, но не ожидается изменений концентрации этих бензодиазепинов в плазме крови. Изменение дозы мидазолама и других субстратов CYP3A4 не Даклатасвир среднеколымске требуется.

Потенциальные лекарственные взаимодействия других ЛС с даклатасвиром

Даклатасвир является субстратом CYP3A. Следовательно, умеренные или сильные индукторы CYP3A могут снижать плазменный уровень и терапевтическую эффективность даклатасвира. Сильные ингибиторы CYP3A (например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) могут увеличивать уровень даклатасвира в плазме крови.

Передозировка

Применение при беременности и кормлении грудью

Потенциальные лекарственные Даклатасвир среднеколымске взаимодействия даклатасвира с другими ЛС

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может увеличить системную экспозицию ЛС. являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1 или 1B3 или BCRP, что может привести к пролонгации их терапевтического действия или побочных эффектов.

Установленные или потенциально Даклатасвир среднеколымске значимые лекарственные взаимодействия

Клинические рекомендации по совместному применению даклатасвира и других ЛС с установленными или потенциально значимыми лекарственными взаимодействиями приведены ниже (см. «Противопоказания». Буквой a помечены комбинации, взаимодействия с которыми изучены в ходе клинических исследований).

Сильные ингибиторы CYP3A . Атазанавир/ритонавир a. кларитромицин, индинавир, итраконазол, Даклатасвир среднеколымске кетоконазол a. нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телитромицин, вориконазол — увеличивают концентрацию даклатасвира в плазме крови; рекомендуется уменьшение дозы даклатасвира до 30 мг 1 раз в день при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A .

Умеренные ингибиторы CYP3A . Атазанавир, ципрофлоксацин, дарунавир/ритонавир, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, верапамил — увеличивают концентрацию даклатасвира Даклатасвир среднеколымске в плазме крови; рекомендуется мониторинг побочных действий даклатасвира.

Умеренные индукторы CYP3A . Бозентан, дексаметазон, эфавиренз a. этравирин, модафинил, нафциллин, рифапентин — уменьшают концентрацию даклатасвира в плазме крови; рекомендуется увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в день при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A .

Антикоагулянты. Даклатасвир увеличивает концентрацию дабигатрана Даклатасвир среднеколымске этексилата в плазме крови; сочетанное применение даклатасвира с дабигатрана этексилатом не рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью. Конкретные рекомендации указаны в инструкции на применение дабигатрана.

- антиаритмическое средство амиодарон — эффекты неизвестны; совместное применение амиодарона с комбинацией даклатасвир + софосбувир не рекомендуется, т.к. может привести к тяжелой симптоматической брадикардии. Механизм этого Даклатасвир среднеколымске явления неизвестен. При необходимости совместного применения рекомендуется контроль сердечной деятельности (см. «Побочные действия»);

- антиаритмическое средство дигоксин — даклатасвир увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови. Пациентам, уже получающим даклатасвир, при назначении дигоксина следует применять наименьшие дозы дигоксина, контролировать концентрацию дигоксина и при необходимости корректировать дозу дигоксина при сохранении Даклатасвир среднеколымске контроля его концентрации в крови. Пациентам, уже получающим дигоксин, перед началом применения даклатасвира следует измерить сывороточную концентрацию дигоксина, снизить ее путем уменьшения дозы дигоксина приблизительно на 30–50% или изменением интервала между дозами и продолжить контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Липидопонижающие средства. Даклатасвир увеличивает концентрацию в плазме крови ингибиторов ГМГ- КоА Даклатасвир среднеколымске -редуктазы аторвастатина, флувастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина a и симвастатина; необходим контроль таких побочных действий, связанных с применением ингибитора ГМГ- КоА -редуктазы, как миопатия.

ЛС. для которых отсутствуют клинически значимые взаимодействия с даклатасвиром

По результатам клинических исследований лекарственных взаимодействий, отсутствуют клинически значимые изменения в экспозиции циклоспорина, Даклатасвир среднеколымске эсциталопрама, этинилэстрадиола/норгестимата, метадона, мидазолама, такролимуса или тенофовира при сочетанном применении даклатасвира. Не выявлено клинически значимых изменений в экспозиции даклатасвира при одновременном применении с циклоспорином, эсциталопрамом, фамотидном, омепразолом, софосбувиром, такролимусом или тенофовиром. Не предполагается клинически значимое лекарственное взаимодействие даклатасвира или совместно с ним применяемых Даклатасвир среднеколымске пэгинтерферона, рибавирина или антацидов.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении даклатасвира у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 10 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки даклатасвира должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. Даклатасвир среднеколымске мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Неизвестен антидот при передозировке даклатасвира. Лечение передозировки даклатасвира должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Из-за высокого Даклатасвир среднеколымске связывания с белками плазмы (>99%) маловероятно, что диализ существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.

Даклатасвир не должен использоваться в виде монотерапии.

Из более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии даклатасвиром, 372 пациента имели компенсированный цирроз печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии у Даклатасвир среднеколымске пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с некомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменение дозы даклатасвира у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии даклатасвиром у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения даклатасвира после трансплантации печени.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев. Однократные дозы даклатасвира 60 и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме крови и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации в плазме крови при клиническом применении.

Не изучалось применение даклатасвира для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B или ВИЧ .

Препарат даклатасвира содержит лактозу: в 1 табл. 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 нед после завершения терапии даклатасвиром.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований возможного влияния применения даклатасвира на способность управлять транспорными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные нежелательные явления отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Перед назначением терапии даклатасвиром и во время ее проведения необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, проверять назначение сопутствующих ЛС и осуществлять контроль побочных реакций, связанных с сопутствующими ЛС .

Торговые названия

Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа в результате лекарственных взаимодействий

Сочетанное применение даклатасвира и других ЛС может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к потере терапевтического эффекта даклатасвира и возможному развитию резистентности, необходимости корректировки дозы сопутствующих ЛС или даклатасвира, возможному развитию клинически значимых побочных реакций из-за увеличения экспозиции сопутствующих ЛС или даклатасвира (см. «Взаимодействие»).



Размещена: Amavis